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衰老的一个副作用，导致大脑体细胞超突变

发布于：2022-08-03 作者：中文财经阅读：495

在整个人类发育和衰老的过程中，无论是DNA复制发生错误还是受到物理化学的攻击，都会导致突变。有的突变发生在生殖细胞，是可遗传性突变；而有的则是在体细胞中自然发生的，这些是非遗传性突变，即体细胞突变。实际上，体细胞突变比遗传突变更为普遍。像包括精神疾病（如精神分裂症或自闭症谱系障碍）在内的许多疾病的发生大多被认为与体细胞突变有关。

然而目前，科学家们还未能确定人群中体细胞突变的频率是否是神经精神疾病发病的诱因。这些疾病的症状通常在儿童期和成年早期表现出来，并且可以持续终生。

该研究首次对人类死后大脑进行大规模深度全基因组测序分析，揭示了大脑中体细胞突变的复杂病因学及其与衰老的潜在关系。

在这项新研究中，该团队在131个人类冷冻死后大脑中寻找体细胞突变，其中包括44个正常大脑（没有已知疾病）、19个患有图雷特综合征、 9个患有精神分裂症和59个患有自闭症谱系障碍。

研究人员发现，虽然大多数大脑在增殖细胞中只有20至60个可能起源于发育的突变，但约6%的大脑中存在数百个突变。基本上，在每个队列中，至少有一个大脑具有异常高的体细胞突变数。该团队将其称为“超突变性”大脑。

在6个超突变性大脑中，有两个在致癌基因NRAS中具有相同的已知错义突变。该突变先前已在多种癌症中被发现，并在癌症体细胞突变目录数据库中被认为是致病的。还有3个超突变性大脑携带了11个突变，这些突变被预测对先前涉及癌症的基因具有破坏性影响。

在排除了超突变性大脑后，研究人员发现患病大脑和正常大脑之间的体细胞突变负担、体细胞突变的等位基因频率没有显著差异。虽然每个队列中的大脑具有不同的年龄分布，但非超突变性大脑中的突变负担与年龄无关，这与早期发育起源的体细胞突变一致。

相比之下，超突变性大脑的比例随着年龄的增长而上升，这表明这些大脑在发育和衰老过程中都存在突变。具体而言，超突变性大脑占60岁以上大脑的16%，但仅占40岁以下大脑的2%。

由于在患病大脑和对照组以及每个实验室生成的样本中都发现了超突变性大脑。因此，研究人员认为，大脑中超突变性负荷不太可能与疾病有关。

半数超突变性大脑携带与老年人克隆性造血有关的基因突变，这些突变被认为与年龄有关；而且，随着年龄增长，血脑屏障的渗漏和脑组织中的血液外渗，这些都可以解释高突变负担的发生。

研究人员还研究了可能导致神经精神疾病的体细胞突变，并在自闭症和精神分裂症的大脑中发现了6个先前与神经精神疾病相关的基因中假定的有害突变。

在自闭症大脑中，最受影响的突变发生MEIS基因与DNA的结合位点。MEIS是发育中重要的转录激活因子，可以促进染色质分解。作为HOX基因的辅助因子，MEIS还是发育过程中增殖、生长、神经发生和模式形成的调节因子。MEIS2在大脑皮层发育中高度表达，并被定义为填充白质的皮层中间神经元亚群的标志物。

此外，研究团队还在约7%的大脑中检测到体细胞结构突变，但由于大部分是重复的，因此不太可能产生功能上的影响。然而，自闭症队列是唯一检测到体细胞缺失的队列。这可能表明自闭症表型与体细胞缺失有关。这些发现为自闭症的发病原因提供了新的假设。

该团队表示，虽然在这项研究中没有发现体细胞突变与精神分裂症和图雷特综合征之间的联系，但还需要更多的研究来排除这一可能。他们强调，鉴于上述发现，有必要对更大规模的自闭症和其他疾病队列进行进一步研究，以对这一观察结果做出明确的结论。

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